近日，我校无党派人士、材料科学与工程学院（材料先进技术教育部重点实验室）黄楠教授/杨志禄副教授以西南交通大学为第一通讯单位在国际材料化学/生物材料领域权威期刊Chemistry of Materials（IF:9.89）, NPG Asia Materials（Nature旗下期刊，IF:7.208）及Biomaterials（IF: 8.806）上发表了系列关于内皮功能仿生型心血管支架的研究论文。经过动物实验验证，该支架表现出高度的内皮细胞仿生功能，不仅具有优异的抑制血栓形成和支架再狭窄功能，而且在植入后的2周内实现了快速内皮化，而这些关键性的功能是目前所有临床应用的支架所不具备的。这一系列的重要研究进展，将对降低或解决目前支架在临床应用过程中面临的再狭窄和晚期血栓两大并发症具有极其重要的意义，也同时提供了潜在的解决方案。与此同时，该系列研究成果申请了4项中国发明专利（已获得授权）以及1项美国发明专利（已进入实质审查阶段）。
血管支架植入术，因其具有创伤小、见效快的独特优点，已成为心血管疾病治疗的最主要手段之一，全球临床年植入量达400万支，挽救了众多患者的生命。然而，目前无论是被广泛应用于临床的裸金属支架及药物洗脱支架（DES）还是进入临床试验的内皮祖细胞（EPC）捕获型的CD34抗体支架依然面临着支架内再狭窄和晚期血栓两大并发症。而导致临床并发症的根本原因在于，这些支架在功能设计理念上存在误区。纵观血管支架表面功能设计研究的发展进程，我们发现，截至目前，依然只有少数学者意识到“病变血管修复和具有正常生理功能的内皮组织再生”这一生理过程的发展对血管支架有着特定的“时序功能”需求。早在2012年于成都召开的“第九届世界生物材料大会”上，黄楠教授率先正式提出“时序功能”血管支架设计的理论。而该理论的诞生源于对支架植入后相继引起的“血栓、炎症、内膜增生、基质沉积和血管重塑，从而导致架再狭窄” 等一系列病理响应的发生具有“时间先后顺序”的充分认识。然而，目前血管支架表面功能设计上大多数不但没有满足支架“时序”抗凝、选择性调控炎症细胞、平滑肌细胞及内皮细胞生长行为及表型等功能的需求，甚至在功能设计上存在相互矛盾和制约。血管内皮细胞层作为最好的天然抗凝血表面，同时还在维持整个心血管系统正常运作中发挥着至关重要的作用。而内皮细胞层功能的发挥很大程度上依靠其持续释放的一氧化氮（NO）这一理疗气体。NO自发现以来，许多重要的生理功能逐渐被报道。其中，在心血管系统中扮演着抑制血小板粘附/激活、抑制平滑肌细胞增殖、调控炎症反应、预防动脉粥样硬化发生及促进受损内皮组织修复等重要角色。而NO的这些关键性的多重生理功能正是满足血管支架“时序功能”修饰的潜在理想分子。
图1. 金属-酚化学构建的理疗一氧化氮气体催化释放内皮功能仿生涂层应用于广谱材料表面改性
基于此，黄楠教授、杨志禄副教授团队通过与与韩国科学技术研究所Haeshin Lee教授及香港理工大学赵昕助理教授合作，结合贻贝/植物灵感多酚化学和血液中谷胱甘肽过氧化物酶（GPx）的一氧化氮（NO）催化化学原理，发展出系列基于儿茶酚胺和金属-植物多酚/儿茶酚框架的理疗一氧化氮气体催化涂层表面改性技术。研究选取贻贝灵感粘附儿茶酚多巴分子、植物灵感多酚-没食子酸分子，以及具有类GPx催化活性的硒代胱胺（SeCA）及金属铜离子（Cu2+）为理疗气体催化涂层制备前驱体，基于分子/离子共组装反应原理，通过简单的“一步法”，研究者成功地构建出具有长期、持续、稳定、可精确调控NO催化释放功能的粘附涂层。该方法不需要昂贵的化学试剂及仪器设备、有毒的化学试剂、复杂的表面处理，在将来实现产业化生产中占有得天独厚的优势。该理疗气体催化涂层能够应用于包括金属、聚合物、无机材料、以及具有复杂几何形状的冠脉血管支架和纳米粒子表面改性，显示出在血液接触类材料/器械表面改性中的广谱应用价值。
为了验证该理疗气体催化涂层在血液环境下的实际应用可行性，研究者进一步进行了系统化的体外生物学评价（包括血液相容性、细胞生长行为）以及半体内血液循环和血管支架植入实验。研究结果证实，经过该策略设计的理疗NO气体催化释放涂层，应用于血管支架表面改性，不仅可以赋予血管支架同时兼备抗凝、抑制平滑肌细胞增殖/迁移和促进内皮再生等多重生物学功能。此外，通过精准调控NO催化释放剂量，能实现生物学功能的精准操控。特别值得一提的是，研究者发现，理疗NO气体作用于内皮细胞，其细胞生长行为与催化释放的NO具有敏感的剂量依赖性。而这一发现为心血管植入器械表面功能仿生设计提供了理论支撑和指导。最终，研究者将优化的NO催化释放涂层应用于血管支架表面改性，发现支架在植入2周后实现了快速内皮化，而该涂层的这一关键性功能对降低/解决支架临床面临的再狭窄和晚期血栓具有极其重要的现实意义。
图2. （A）支架实现了一氧化氮理疗气体的精准、可控、按需催化释放（B-E）经工艺优化的一氧化氮理疗气体催化涂层应用于血管支架表面改性，实现了2周内快速内皮化，有效地抑制了内膜增生，显著地降低了支架再狭窄率。
该系列研究工作得到了国家自然科学基金-重点项目（81330031）、国家自然科学基金-面上项目（31570957）、国家自然科学基金-青年基金项目（81501596）、“十三五”国家重点研发计划项目（2017YFB0702504）、四川省杰出青年基金（2016JQ0027）以及西南交通大学“优青培养基金”（2682018ZT23）等项目的大力支持。
发表论文信息：
1. Zhilu Yang,* Ying Yang, Kaiqin Xiong, Jin Wang, Haeshin Lee*, Nan Huang*, Metal-Phenolic Surfaces for Generating Therapeutic Nitric Oxide Gas. Chemistry of Materials, 2018, DOI:10.1021/acs.chemmater.8b01876.
2. Xiangyang Li, Hua Qiu, Peng Gao, Ying Yang, Zhilu Yang*, Nan Huang*, Synergetic coordination- and catecholamine chemistry for catalytic generation of nitric oxide on vascular stents. NPG Asia Materials, 2018, DOI: 10.1038/s41427-018-0052-3.
3. Zhilu Yang*, Ying Yang, Li Zhang, Kaiqin Xiong, Xiangyang Li, Feng Zhang, Jin Wanga, Xin Zhao*, Nan Huang*, Mussel-inspired Catalytic Selenocystamine-Dopamine Coatings for Long-Term Generation of Therapeutic Gas on Cardiovascular Stents. Biomaterials, 2018, doi.org/10.1016/j.biomaterials.2018.06.008.
